现阶段，难溶性药物（BCSⅡ和BCSⅣ类）的开发越来越多，提高药物的溶解度是制剂研发中的一个关键问题，增加难溶性药物溶解度的方法有很多种，例如成盐、合成水溶性前药、微粉化、共研末、固体分散体技术、纳米晶技术、自乳化等等。其中成盐是最常见的解决方案，能够有效的提高药物的溶出度和溶解速率。但是由于所成的盐常为强酸弱碱盐或强碱弱酸盐，因此很容易发生盐歧化，且不容易发现，可能会引起产品的质量问题。例如被研究用于神经退行性疾病的马某来酸盐片剂，在早期临床研究中，没有迹象表明存在不稳定的情况，但是在后期临床试验中，虽然相关物质水平未增加，但是片剂的效价随时间显著降低，严重影响了质量问题。因此，本文将从盐歧化现象介绍、盐歧化发生的原因及减少盐歧化发生的策略3个方面展开讨论。
一、盐歧化现象
盐歧化通俗的讲，就是高溶解度的盐解离并回复为低溶解度非离子形式的过程。由于常规的含量检测和有关物质检测常常难以发现盐歧化的发生，导致盐歧化成为影响盐型化合物药物质量的一个重要因素。
盐歧化发生后，对制剂的主要影响有：
①影响效价：一般而言，盐型的溶出度大于游离碱，发生盐歧化后游离碱比重增大，导致溶出度降低，也有可能导致生物利用度降低。
②批次间差异大：制剂中的盐会不同程度的转变为游离态，生产、处理、以及包装的方法不足以保证其纯度、质量、稳定性和生物利用度等。可能会导致生物利用低、批次之间差异大等问题。例如，FDA2009年批准上市的普拉格雷盐酸盐，片剂中的游离态含量可达42-87%，且批次间差异大、生物利用度的差异。
③改变辅料功能：盐的歧化可能会改变辅料功能，从而影响药物溶出。例如地拉夫定甲磺酸盐，盐歧化产生的游离甲磺酸会与交联羧甲基纤维素钠反应，不仅降低了溶出度，还因为消耗了崩解剂交联羧甲基纤维素钠而影响了崩解功能，导致该片剂在40°C/75% RH条件下存储一周后，溶出度有明显的降低。
④影响物理性质：盐的歧化可能影响固体制剂的物理完整性。如一些药物的游离碱在室温下为油或蜡状。发生盐歧化转变为游离碱后，部分变为蜡状，可能会影响片剂的硬度和崩解时间。
二、盐歧化发生的原因
纯的API由于自身的稳定性和外界环境的影响，可能发生解离。在制剂的过程中，往往会涉及到一些条件相对剧烈的单元操作，如湿法制粒，干法制粒，干燥等，同时又有辅料的作用，盐更可能发生歧化反应。盐歧化发生的原因分为自身因素和环境因素（图 1），自身因素是因化合物自身性质导致该化合物更易发生盐歧化，是盐歧化发生的根本因素。主要与①pKa、②pHmax、③盐、游离碱溶解度的差异有关。环境因素主要包括辅料形成的pH微环境、水分、温度、粒度和比表面积等，下面将以强碱弱酸盐为例介绍这些因素是怎样导致盐歧化的。
图1 盐歧化发生的原因
1、自身因素
从弱碱盐化合物溶解度随pH的变化图（图 2）可以看出，随着pH减小，游离碱向盐转化，溶解度逐渐升高，当达到某个pH值后，所有化合物分子都成盐，此时溶解度达到最高，此时的pH即为pHmax。环境pH大于pHmax时，盐将不成比例形成溶解度较低的游离碱，即发生盐歧化。因此pHmax越大，越不容易发生盐歧化，pHmax越小，越容易发生盐歧化。
图2 弱碱盐化合物溶解度随pH的变化图
此外，（图 3）为pHmax的计算公式，从公式可以看出，pHmax影响因素有两个，一个是pKa一个是游离碱和盐溶解度的比值。从公式我们还可以看出两点，一是pHmax≤pKa，因此pKa越小，越容易发生盐歧化。二是盐、游离碱溶解度差异越大，pHmax越小，越容易发生盐歧化，可以通过吉布斯自由能解释。
图3 pHmax的计算公式
（图 4）是吉布斯自由能的公式，从公式我们可以看出，盐和游离碱之间的溶解度差异较大的化合物的吉布斯自由能差异较大，由盐转为游离碱也更容易发生，也就是盐歧化更容易发生。
图4 吉布斯自由能公式
对于高盐和低游离碱溶解度的化合物，吉布斯自由能差异更大。因此，在热力学上，这些盐更容易发生歧化。因此在选择成盐时，溶解度过高可能并不一定是一件好事。
对自身因素进行小结可以看出，影响化合物是否会发生盐歧化最直接的自身因素就是pHmax，pKa和溶解度的差异，这些差异都可以通过pHmax来表现。
有学者(Merritt et al.,2013)绘制了一些研究化合物和已上市模型化合物的溶解度和pKa曲线（图 5），并绘制了虚线以显示比例失衡风险。边界线以上的化合物未显示任何歧化证据。预测pHmax较低的分子具有较高的歧化风险，也就是左下象限中这些pKa较低且游离碱和盐溶解度差异较高的分子。即当pHmax较小时，更容易发生盐歧化。
图5 一些化合物的溶解度和pKa曲线
此外，由于pHmax与pKa密切相关，有学者综述了203种市售化合物，将其活性成分的pKa与成盐形式作图（图 6）。从图中观察到pKa小于4.6的弱碱性化合物没有一款成盐。作者得出结论，pKa小于5的碱性化合物更难形成盐，或者说盐不稳定的风险很大。此外作者还根据pKa值将弱碱性药物分为三个区域。第一区(pKa 1-4)是弱碱歧化的高风险区，首选游离形式，第二区(pKa 4-8)需要评估弱碱盐的歧化趋势和生物利用度，第三区(pKa 8-10)成盐对生物利用度的益处最小。
图6 203种市售化合物的pKa与成盐形式
2、环境因素
除了自身因素外，环境因素对盐歧化的发生也产生了巨大的影响
（1）辅料
辅料影响的本质还是与pHmax有关。对于弱碱性药物的盐，辅料可使吸附水层的微环境pH值高于pHmax值，从而发生盐歧化。
常见的三种导致盐歧化的辅料分别是硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和交联羧甲基纤维素钠，他们共同的特点是具有质子受体羧酸基团，能够争夺盐中的质子导致盐歧化，一个例子是含有甲磺酸地拉韦啶和交联羧甲基纤维素钠以及其他辅料的片剂在40 ℃/75 %RH下储存时，辅料的羧酸钠与释放的甲磺酸反应，形成羧酸，加快了盐歧化的进程，从而加剧了盐歧化。
（2）水分
影响盐歧化的第二个环境因素就是水分，主要原因有两个，①水可以作为溶剂，为化学反应提供平台。②晶体固体上存在的薄水层也会促进表面迁移率，促进质子转移从而加快歧化反应。
（3）温度
温度的影响有两方面，①温度可以影响理化性质并加快反应速率，②温度升高时，pKa和pHmax均会降低，因此，会促进盐歧化的发生。
（4）其他因素
还有一些其他因素也会加快盐歧化的发生，比如API粒度减小、增加表面积将加快反应速度、盐酸盐的盐酸挥发等。
小结：
现在我们对盐歧化发生的因素进行小结（图 7），盐歧化发生的因素主要分为自身因素和环境因素，自身因素为根本因素，主要有① pKa②pHmax③盐、游离碱溶解度的差异，这些参数可以通过pHmax来体现。环境因素有辅料①辅料②水分③温度④粒度和比表面积⑤其他，这些因素大部分仍与pHmax有关。因此盐歧化中最需要关注的点为pHmax。
图7 盐歧化发生的因素
三、减少盐歧化发生的策略
了解了盐歧化发生的原因，就可以做一些针对工作，以减少盐歧化的发生，可以在以下四个角度减少盐歧化发生（图 8）。
首先在成盐的选择上：在分子的pKa较低的情况下，溶解度较低的盐可能优于溶解度较高的盐。盐选择的主要目的应该是找到足够溶解的盐，而不是最易溶的盐，因为过度溶解通常会导致物理和化学不稳定性。
在制备工艺的选择上，由于水分会促进弱碱盐歧化，所以应该避开水性制粒，降低含水量。
辅料选择上：避开导致盐歧化的碱性辅料：硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠，尤其是硬脂酸镁，最容易导致盐歧化的发生。
降低微环境pH：若降低pH至pHmax以下，则可减弱盐歧化，可以通过加入pH调节剂来实现：如草酸、酒石酸等有机酸。
如果能兼顾这些因素，就可能制备盐歧化风险较小的制剂。
总结：
最后我们对盐歧化现象进行总结（图 9）：
盐歧化常发生在弱酸盐和弱碱盐中，最常见的是弱碱盐，若API的盐型或制剂处方没有选好，就可能造成产品批间差异大、效价丧失、溶出缓慢、生物利用度降低等，延缓研发进度或者造成上市后的损失。而盐歧化发生的因素分为自身因素和环境因素，这些因素中pKa和pHmax最为关键，需要格外关注。若一个药物确定作为强酸弱碱盐时，常见的减少盐歧化发生的策略有①选择合适溶解度的盐型，②避开水性制粒，③避开导致盐歧化的碱性辅料，④降低微环境pH。
图9 盐歧化现象总结
苏公网安备32059002005708号 技术支持：苏州网站建设
