里程碑式基因疗法斩获多项“第一”
药融圈旗下，药融云数据www.pharnexcloud.com显示：2023年5月19日，美国FDA批准了Krystal Biotech公司开发的基因疗法VYJUVEK™（beremagene geperpavec-svdt，B-VEC）凝胶用于治疗6月龄及以上营养不良型大疱性表皮松解症（DEB）患者。
VYJUVEK™（B-VEC）是一款里程碑式疗法，斩获多项“第一”：是FDA批准的首款局部外用的涂抹型基因疗法、有史以来首个可重复使用的基因治疗药物，也是首个且目前唯一的针对DEB的基因治疗药物。
该药物基于单纯疱疹病毒1型（HSV-1）开发，旨在通过递送人COL7A1基因的功能性拷贝，从根本上解决DEB的遗传病因，以促进伤口愈合和持续的功能性COL7蛋白表达。
VYJUVEK™（B-VEC）预计将于2023年第三季度在美国上市。药融圈旗下，药融云数据www.pharnexcloud.com显示，欧洲药品管理局此前已授予B-VEC治疗DEB的孤儿药认定和优先药物资格，公司预计将于2023年下半年在欧洲启动正式的上市许可申请程序，并可能在2024年获得批准。该公司还与日本药品和医疗器械局合作研究B-VEC，并寻求在日本批准上市。2023年4月，日本厚生劳动省（MHLW）通知该公司，根据“卡塔赫纳法”（Cartagena Act），B-VEC被确认为可安全进口。随着“卡塔赫纳法”批准B-VEC的进口，公司计划在日本启动B-VEC的规模开放标签扩展研究，预计将于2025年初在日本获得批准。
拯救“蝴蝶宝贝”
营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）是一种极其罕见且严重的遗传性皮肤病，由COL7A1基因突变引起，它编码VII型胶原蛋白（COL7），影响皮肤和粘膜组织。由于缺乏功能性COL7蛋白，患者皮肤的真皮（皮肤内层）与表皮（皮肤外层）的粘附被破坏，极其脆弱，轻微的擦碰就会导致水疱和撕裂，甚至可影响到胃肠道、口腔、眼睛等器官，开放性伤口引起复发性皮肤感染和纤维化，导致手指和脚趾融合，最终增加侵袭性皮肤癌的风险，如侵袭性鳞状细胞癌。这些患者被称为“蝴蝶宝贝”，形容患者皮肤像蝴蝶般脆弱。（纪录片《支离破碎的男孩》就描述了一位大疱性表皮松解症患者的故事）
据统计，全球范围内大约有9000例DEB患者。目前，该病的治疗方法主要以专业的皮肤护理和避免皮肤机械损伤为主，慢性伤口管理、绷带、疼痛和感染控制，以及手术干预，导致每年的护理费用估计为20万至40万美元，且当前只有美国可以提供支持性护理服务。
VYJUVEK™（B-VEC）作为全球首款且目前唯一一款治疗DEB的矫正疗法，无疑为这些患者带来了希望。据悉，该药物每瓶价格为2.425万美元，平均每位患者每年使用26瓶，每位患者每年治疗费用约为63.1万美元，经政府强制折扣后为48.5万美元。
为了满足患者、护理人员和家属的需求，公司开发了个性化的支持项目Krystal Connect。该计划包括可以回答有关VYJUVEK的问题、验证健康益处、支持治疗计划和管理，以及为符合条件的患者提供有关经济援助的信息资源。此外，公司为了确保疾病的准确诊断，还推出了基因检测项目Decode DEB。
基因治疗递送载体的突破
在基因治疗药物开发过程中，递送系统是主要的核心与挑战之一，也是药物实现临床应用的重要基础。（相关阅读：核酸药物“淘金热”，递送系统成角逐“高地”）VYJUVEK™（B-VEC）的成功获批不仅是基因治疗领域的里程碑，也是非AAV（腺相关病毒）递送载体的里程碑。
COL7A1基因的转录产物大小达到了约9 kb，为工程化基因治疗载体的开发提出了一大挑战。这样的大小超出了腺病毒和腺相关病毒等大部分病毒载体的荷载能力，COL7A1只能经过大量定向修饰后，在慢病毒和逆转录病毒载体中功能化表达。
相比之下，HSV-1病毒（单纯疱疹病毒1型）的转基因有效载荷能力超过30 kb，且由于HSV-1载体是非整合的，因此不构成任何插入突变的风险，这些特性使HSV-1载体特别适合在体（In vivo）基因治疗。
Krystal Biotech公司基于此开发了专有的可重复基因治疗平台，即皮肤靶向给药平台（STAR-D，Skin TARgeted Delivery platform），该平台由经改造的非整合、复制缺陷的工程化HSV-1载体和皮肤优化基因转移技术组成，利用HSV-1的独特特性克服了其他常用载体的荷载能力、免疫原性和潜在的安全问题，并可以有效地穿透广泛的皮肤细胞，适用于将一个或多个与皮肤病相关的治疗性基因引入患者体内。
该技术平台优势包括：1）可以局部给药；2）对于分裂和非分裂细胞均具有转导能力，提高治疗性基因转移效率；3）非复制性，可被细胞分裂稀释，导致瞬时转基因表达；4）高有效载荷能力可容纳大的基因或多个基因；5）允许重复给药；6）不会插入或以其他方式破坏人类基因组。这些优势使得STAR-D平台成为直接和重复向皮肤递送治疗性基因的合适选择。
1/2期（GEM-1/2）临床试验显示，B-VEC疗法介导的COL7A1转基因靶向适当的细胞，并引导功能性全长COL7蛋白（包括NC1和NC2结构域）在真皮-表皮基底膜正确位置的表达。
发表在《新英格兰医学杂志》上的关键3期（GEM-3）临床试验数据显示，该试验在六个月时达到了伤口完全愈合的主要终点，在三个月时达到了伤口完全愈合的关键次要终点。B-VEC组患者在治疗六个月时有67.4%的伤口完全愈合，安慰剂组为21.6%；在治疗三个月时，B-VEC组患者有70.6%的伤口完全愈合，安慰剂组为19.7%。（相关阅读：3期临床成功，涨150%，这家Biotech的基因疗法获突破）
▲图源：NEJM
基于上述研究的结果，VYJUVEK™（B-VEC）外用凝胶获得美国FDA批准，用于治疗六个月或以上的隐性或显性DEB患者，由医疗保健专业人员在医疗保健专业机构（例如诊所）或家庭环境中使用。获得批准后，FDA还向Krystal Biotech公司颁发了罕见儿科疾病优先审查凭证（PRV）。
Krystal Biotech公司专注于为罕见疾病患者开发和商业化基因治疗药物，目标是开发易于使用的药物，以极大地改善罕见疾病和慢性病患者的生活。除了拥有基于工程化HSV-1的基因治疗技术平台之外，Krystal公司内部还拥有商业规模的符合CGMP的制造能力，从而支持产品的制造需求以及未来增长。公司创始人是在生物技术领域拥有丰富经验的Krish Krishnan和Suma Krishnan夫妇，从自筹资金组建Krystal Biotech到公司IPO，只花了18个月。
药融圈旗下，药融云数据www.pharnexcloud.com显示，2016年4月，Krystal Biotech开始正式运营，并于2017年9月登陆纳斯达克（NASDAQ:KRYS），IPO募得资金4554万美元。2023年5月，Krystal Biotech在宣布VYJUVEK™（B-VEC）获批消息之后，随即完成1.6亿美元的私募股权融资，由Avoro Capital Advisors和Redmile Group领投，Braidwell LP和Frazier Life Sciences参与。截止目前，公司市值约31亿美元。
该公司早前被Fierce Biotech评为2023年生物技术领域十大并购目标之一。
Krystal Biotech公司当前的生物制药管线主要聚焦在皮肤科、呼吸科和眼科三个领域。除了VYJUVEK™（B-VEC）已获批之外，其他产品均处于在研阶段。
▲Krystal Biotech产品管线（更新至2023年6月）
在皮肤科领域，公司主要还开发了另两款局部凝胶制剂，分别针对不用的罕见皮肤疾病。
KB105（inetagugene geperpavec）正在被开发用于治疗常染色体隐性遗传的先天性鱼鳞病（ARCI），该病是一种严重的罕见皮肤病，患者往往表现出终身明显的板状皮肤鳞屑，通常是深色，可覆盖整个身体。ARCI常由TGM1（转谷氨酰胺酶1）基因失活突变引起，该基因编码一种对皮肤屏障正常形成至关重要的蛋白质。KB105作为一种可重复的现成基因疗法，旨在局部应用于皮肤，递送两个TGM1基因的拷贝，从而在给药部位直接补充TGM1蛋白。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，FDA和EMA已分别授予KB105孤儿药称号用于治疗TGM1缺陷型ARCI，FDA已授予KB105快速通道认定和罕见儿科疾病用药认定用于治疗TGM1-ARCI。目前，该药正在进行一项1/2期临床试验，预计将在2023年年中启动2期临床。
KB104被开发用于治疗内瑟顿（Netherton）综合征，该病是一种罕见的常染色体隐性遗传性皮肤病，由SPINK5基因（由Kazal 5型丝氨酸蛋白酶抑制剂基因）突变引起，该基因编码一种表达于上皮和黏膜表面的丝氨酸蛋白酶抑制剂。患者因SPINK5基因突变，皮肤中的丝氨酸蛋白酶过度活化，引起不受控制的脱屑，导致皮肤屏障缺陷，特征是先天性鱼鳞病样红皮病、毛干缺陷、反复感染等。KB104旨在将SPINK5基因的两个拷贝递送到相关皮肤细胞，直接向皮肤补充功能性SPINK5，纠正脱屑并改善皮肤的屏障功能。公司预计将在2023下半年提交该药的IND申请，此前KB104已获得FDA授予的KB104罕见儿科疾病用药认定用于治疗内瑟顿综合征。
在呼吸科领域，Krystal Biotech主要开发了两款吸入（雾化）制剂，同样是针对罕见疾病。
KB407被开发用于治疗囊性纤维化（CF），该病是一种进行性遗传疾病，由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变引起，患者分泌性气道上皮中缺乏功能性CFTR蛋白，引起Cl-、碳酸氢盐和硫氰酸盐分泌缺陷，加上Na+吸收和粘液产生增多，导致气道表面液体脱水和酸化，特征是反复肺部感染、气道分泌物增加，最终导致呼吸衰竭。KB407作为一种可重复的现成的基因疗法，旨在通过吸入（雾化）给药将两个全长CFTR转基因拷贝直接递送到气道上皮，诱导肺部全长正常CFTR蛋白表达。体外研究显示，KB407纠正了患者来源的3D肠道类器官中的CFTR缺陷，且与CFTR突变类型无关。目前，KB407正在美国和澳大利亚开展两项1期临床研究。此前FDA和EMA已分别授予KB407孤儿药称号用于治疗囊性纤维化，FDA已授予KB407罕见儿科疾病用药认定用于治疗囊性纤维化。
KB408被开发用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），该病是一种常染色体共显性遗传病，由蛋白酶抑制剂基因位点处的SERPINA1基因内发生等位基因突变所致，患者血清α-1-抗胰蛋白酶（AAT）水平低，导致进行性肺损伤和严重的呼吸功能不全，表现为慢性阻塞性肺病（COPD）和全腺泡性肺气肿等。KB408旨在递送编码正常人α-1-抗胰蛋白酶蛋白的SERPINA1转基因的两个拷贝，从而治疗AATD，公司预计将在2023年底提交IND申请。
在眼科领域，Krystal Biotech开发了眼用的B-VEC，用于治疗DEB（营养不良性大疱性表皮松解症）的眼部并发症。在DEB患者中，很大一部分存在COL7缺乏相关的眼部并发症，表现为角膜擦伤、瘢痕和血管翳等，可导致进行性视力丧失甚至失明，在RDEB（隐性营养不良性大疱性表皮松解症）患者中，超过50%的患者存在眼部并发症。B-VEC眼部制剂旨在恢复DEB患者的局部COL7A1表达和眼部功能。在同情用药计划中，B-VEC眼部制剂显著改善了DEB患者眼部并发症，患者视力显著改善，公司计划与FDA召开会议以调整眼部制剂的进一步开发路径。这也表明了公司的基因治疗平台具有治疗多种眼部疾病的潜力。
医美布局
虽然目前Krystal Biotech的重点是开发基因疗法以治疗严重罕见疾病，但同时公司也在评估技术平台应用于更常见疾病和/或非遗传性疾病的潜力。
2019年4月，Krystal Biotech在特拉华州注册成立全资子公司Jeune Aesthetics，借助公司技术平台的能力，该子公司专注于医美领域的产品开发，向皮肤细胞递送目标蛋白质以对抗皮肤老化。
Jeune Aesthetics的领先产品KB301旨在通过皮内注射给药，递送编码3型胶原蛋白（COL3）的基因COL3A1以刺激皮肤的生物再生，从而对抗皮肤老化或受损迹象，目前正在积极开展1期临床试验。2022年3月，Jeune宣布了PEARL-1试验有效性队列中关于改善（上脸颊、下脸颊以及膝盖皮肤）细纹和皱纹的积极概念验证、安全性和有效性数据。2022年11月，Jeune公布了来自PEARL-1扩展队列的数据，显示在给予高剂量KB301后，效果的持久性长达9个月。2023年4月，Jeune完成了KB301的1期临床试验队列3研究中针对静止状态下的外眦纹（鱼尾纹，LCL）的首例患者给药，受试者将在KB301治疗后随访3个月，研究预计在2023年下半年完成。这项研究完成后，Jeune计划启动KB301针对LCL的2期临床研究。
此外，如上图所示，Jeune还有其他几种处于临床前不同开发阶段的医美候选产品。
财务状况
截至2023年3月底，Krystal Biotech拥有现金、现金等价物和短期投资共约3.504亿美元，足以支持公司未来至少12个月的运营开支。由于尚未有产品业绩产生，公司自正式运营以来一直处于亏损状态，截至2023年3月31日，累计赤字为3.261亿美元。2022年、2021年和2020年，公司净亏损分别为1.4亿美元、6960万美元和3220万美元。2023年第一季度净亏损4530万美元。不过随着已获批产品销售工作的推进，以及潜在的对外合作和许可，公司未来或将从产品销售、产品销售特许、里程碑或者其他预付款中获得收入。
2022全年，公司研发费用为4246万美元，一般与管理费用为7774万美元，与上一年度相比均有增长。
2023年第一季度，公司研发费用为1229万美元，一般与管理费用为2404万美元，与去年同期相比均有增长。
其中的诉讼和解费用来源于早前Krystal Biotech与基因治疗公司PeriphaGen的商业秘密纠纷（PeriphaGen使用HSV-1载体用于神经系统疾病等）。2020年5月，PeriphaGen起诉Krystal Biotech违反合同和盗用商业秘密，主要涉及Krystal的基因递送载体骨架和STAR-D技术平台。2020年6月，Krystal否认指控，提起反诉，并指控PeriphaGen违约。2022年4月，两家公司签订最终和解协议，Krystal向PeriphaGen支付2500万美元的预付款，包括解除PeriphaGen公司商业秘密诉讼中的所有索赔；收购PeriphaGen的生物材料和皮肤科资产；PeriphaGen授予Krystal在皮肤科领域的应用许可。在美国FDA批准Krystal首款产品之后，公司向PeriphaGen支付额外的1250万美元；在累计销售总额分别达到1亿美元、2亿美元和3亿美元时，再向PeriphaGen支付3次额外的1250万美元里程碑付款。
未来计划
对于未来机会，Krystal Biotech认为公司专有基因治疗递送载体的重复给药能力，以及较大的有效荷载能力，能够实现多个基因和其他效应物的递送，从而治疗非单基因皮肤病，如牛皮癣和特应性皮炎，以及不一定是遗传基因缺陷疾病的疗法开发，如慢性伤口。例如，作为概念验证，Krystal Biotech已经生成了一个设计用于递送抗炎抗体的载体库。其中有一款载体已在特应性皮炎的动物模型中进行了评估，且证实了抗体的表达并观察到疗效。
若能够成功开发出治疗这些非罕见疾病的候选药物，Krystal Biotech计划寻求对外合作以实现候选产品的进一步开发和潜在的商业化。
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