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注射剂项目研发生产策略全解析系列(八):小试实验设计篇
发布日期:2023年09月18日 发布人:admin
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小试实验设计需要依据处方开发和生产工艺开发策略相关思路,在配制、灌封及灭菌工序需要考虑最差工况的叠加,设计并形成较大的设计空间,给车间生产留下足够安全的工艺空间,车间根据相应指导进行内控。

本篇《注射剂项目研发生产策略全解析系列》(第八篇 小试实验设计篇)依据《注射剂项目研发生产策略全解析系列》(第七篇 小试开发策略篇)系统的设计小试实验,得到的数据为放大生产提供依据。
 
最终灭菌小容量注射液

1、处方

1.1参比制剂初步的研究和分析

(1)根据参比制剂上市国、参比制剂国内进口说明书等资料确定参比制剂处方信息;

1.2初步确定处方信息

(1)处方
 
注射剂项目研发生产策略全解析系列(八):小试实验设计篇
 
(2)参数

注射剂项目研发生产策略全解析系列(八):小试实验设计篇
 
1.3参比制剂再次的研究和分析

(1)未查询出来的信息运用反向工程以确定;

1.4再次确定处方信息

(1)处方
注射剂项目研发生产策略全解析系列(八):小试实验设计篇
 
(2)参数

注射剂项目研发生产策略全解析系列(八):小试实验设计篇
 
2、工艺

2.1初步摸索配制工艺

(1)实验设计

根据对原辅料物理、化学、生物学及微生物学性质的深刻理解,并参考参比制剂工艺类相关专利,设计配制工艺试验,如下:

配制工艺:辅料1+辅料2+原料药+调节pH+灭菌

(2)实验结果

1、确定各组分溶解时间;

2、确定搅拌参数;

3、根据检测的理化指标确定配制工艺的适应性;

(3)实验结论

初步确定配制工艺;

2.1灭菌条件选择

(1)实验设计

根据对参比制剂灭菌条件的查找、车间灭菌设备性能的了解、产品装量及《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则(试行)》选择灭菌条件。

按下列配制工艺制备样品,灭菌后得成品,将自制产品和参比制剂和分别置于高温(60℃)、光照(总照度1.2×106 Lux.hr,近紫外能量200μw/cm2,制剂脱包装)及光照(带包装)下考察10天,检测其性状、pH、有关物质等指标。

配制工艺:

① :80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+定容+121℃15min

② :80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+定容+121℃20min

③ :80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+定容+121℃30min

注:参比制剂灭菌条件121℃15min,不同装量灭菌设备冷热点会相差约2min-10min,所以选择121℃15min、20min、30min;

(2)实验结果

1、0天,分析工艺①、②、③的理化指标有无显著差异;

2、60℃、光照、光照(带包装)10天,分析工艺①、②、③的理化指标有无显著差异;

(3)实验结论

根据得到的灭菌条件选择结果,确定不同灭菌条件的差异,依据装量选择合适灭菌条件与参比制剂进行对比,用于指导自制产品研发。

2.3原辅料相容性

(1)实验设计

参考确定的处方信息,按处方制备样品,灭菌后得成品,将其分别置于高温(60℃)、光照(总照度1.2×106 Lux.hr,近紫外能量200μw/cm2,制剂脱包装)及光照(带包装)下考察10天,检测其性状、pH、有关物质等指标。

配制工艺:

①:原料药

②:辅料1+原料药

③:辅料2+原料药

④:辅料1+辅料2+原料药

(2)实验结果

1、0天,分析工艺①、②、③、④的理化指标有无显著差异,并与参比制剂对比分析;

2、60℃、光照、光照(带包装)10天,分析工艺①、②、③、④的理化指标有无显著差异,并与参比制剂对比分析;

(3)实验结论

根据得到的原辅料相容性结果,确定原辅料相容性是否良好,并参考参比制剂处方及说明书,同时依据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》有关辅料种类的要求,确定自研制剂的辅料种类及数量。

2.4顶空气体选择

(1)实验设计

根据参比制剂分析可知,本产品未冲填任何气体(氧气比例与空气一致),但为考察产品的氧敏感性,制备冲填/不冲填氮气的样品,灭菌后得成品,将其分别置于高温(60℃)、光照(总照度1.2×106 Lux.hr,近紫外能量200μw/cm2,制剂脱包装)及光照(带包装)下考察10天,

检测其性状、pH、有关物质等指标。

配制工艺:

①:辅料1+辅料2+原料药+调pH+充填氮气

②:辅料1+辅料2+原料药+调pH+不充填氮气

(2)实验结果

1、0天,分析工艺①、②的理化指标有无显著差异,并与参比制剂对比分析;

2、60℃、光照、光照(带包装)10天,分析工艺①、②的理化指标有无显著差异,并与参比制剂对比分析;

(3)实验结论

根据得到的顶空气体选择的结果,确定冲填/不冲填氮气对产品的影响,决定是否冲填氮气。

2.5投料顺序选择

(1)实验设计

制备不同投料顺序的样品,考察最佳的投料顺序。

配制工艺:

①:80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+定容

②:80%注射用水+辅料2+辅料1+原料药+定容

③:80%注射用水+原料药+辅料1+辅料2 +定容

(2)实验结果

1、分析工艺①、②、③不同投料阶段及总阶段的性状、溶解时间差异。

(3)实验结论

根据得到的投料顺序选择的结果,确定最佳的投料顺序。

2.6原料药粒径选择

(1)实验设计

制备不同原料药粒径的样品,考察最佳的原料药粒径。

配制工艺:

①:80%注射用水+辅料1+辅料2+不过筛原料药+定容

②:80%注射用水+辅料1+辅料2+过筛1原料药+定容

③:80%注射用水+辅料1+辅料2+过筛2原料药+定容

注:根据不过筛原料药的粒径选择筛网型号;

(2)实验结果

分析工艺①、②、③不同原料药粒径溶解时间差异。

(3)实验结论

根据得到的原料药粒径选择的结果,确定最佳的原料药粒径。

2.7 pH选择

(1)实验设计

根据成品pH范围、灭菌前后产品pH的变化设置中间产品pH,按处方制备样品,灭菌后得成品,将其分别置于高温(60℃)、光照(总照度1.2×106 Lux.hr,近紫外能量200μw/cm2,制剂脱包装)及光照(带包装)下考察10天,检测其性状、pH、有关物质等指标。

配制工艺:

①:80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+调pH至3.8 +定容

②:80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+调pH至4.0 +定容

③:80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+调pH至5.0 +定容

④ :80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+调pH至6.0+定容

⑤:80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+调pH至6.2+定容

注:根据成品pH范围、灭菌前后pH的变化设置中间产品pH;

(2)实验结果

1、0天,分析工艺①、②、③、④、⑤的理化指标有无显著差异,并与参比制剂对比分析;

2、60℃、光照、光照(带包装)10天,分析工艺①、②、③、④、⑤的理化指标有无显著差异,并与参比制剂对比分析;

(3)实验结论

根据得到的pH选择的结果,确定中间产品pH与成品pH的对应关系、最佳的中间产品pH及中间产品pH控制范围。

2.8 包材选择

(1)实验设计

根据参比制剂包材信息及药液性质选择多个厂家包材制备样品,灭菌后得成品,将其分别置于高温(60℃)、光照(总照度1.2×106 Lux.hr,近紫外能量200μw/cm2,制剂脱包装)及光照(带包装)下考察10天,检测其性状、pH、有关物质等指标。

配制工艺:

① :包材1

② :包材2

③ :包材3

注:根据参比制剂包材信息及药液性质选择包材;

(2)实验结果

1、0天,分析工艺①、②、③的理化指标有无显著差异,并与参比制剂对比分析;

2、60℃、光照、光照(带包装)10天,分析工艺①、②、③的理化指标有无显著差异,并与参比制剂对比分析;

(3)实验结论

根据得到的包材选择的结果,质量不低于参比制剂,确定最佳的包材。

2.8 药液稳定性

(1)光稳定性实验设计

①:根据配制、灌封及灯检所接触的光源,设计光源如荧光、室内自然光及日光等;

②:根据配制、灌封及灯检时限,设计时间;

注:实验时间相应延长,并设计不同取样点;

(2)温度稳定性实验设计

①:根据配制、灌封所接触的温度,设计温度;

②:根据配制、灌封所接触时限,设计时间;

注:实验时间相应延长,并设计不同取样点;

(3)实验结果

分析光稳定性实验、温度稳定性实验结果;

(4)实验结论

根据得到的结果,确定合适的光源、温度及时限,为放大生产提供依据。

2.9 工艺组件相容性

(1)实验设计

参考《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》:根据溶液的特点和生产工艺进行相容性研究,研究内容包括提取研究、浸出研究、吸附和相互作用研究及安全性评价。

(2)实验结果

分析工艺组件相容性结果;

(3)实验结论

根据得到的结果,确定与该药品相容性是否良好,是否可安全用于该药品的生产的工艺组件。

2.10 过滤器相容性

(1)实验设计

根据溶液的特点,对所使用的过滤器进行化学兼容性和可提取物/浸出物及滤器对活性成分的吸附性相关验证。

(2)实验结果

分析过滤器相容性结果;

(3)实验结论

根据得到的结果,确定与该药品相容性是否良好,是否可安全用于该药品的生产的过滤器。

2.11 小试三批实验

(1)实验设计

采用三批原料,按处方制备样品,灭菌后得成品,将其分别置于高温(60℃)、光照(总照度1.2×106 Lux.hr,近紫外能量200μw/cm2,制剂脱包装)及光照(带包装)下考察10天、加速(40℃)下考察30天,同步考察其他光源及低温循环条件(采用1批制剂考察即可),检测其性状、pH、有关物质等指标。

配制工艺:

① :原料药批次1

② :原料药批次2

③ :原料药批次3

注:尽可能选择不同批次的原料药,若没有,同步做三批制剂;

(2)实验结果

1、0天,分析工艺①、②、③的理化指标有无显著差异,并与参比制剂对比分析;

2、60℃、光照、光照(带包装)10天、加速(40℃)30天,其他光源及低温循环,分析工艺①、②、③的理化指标有无显著差异,并与参比制剂对比分析;

(3)实验结论

根据得到的小试三批实验结果,分析批间制剂的稳定性,并保证自研制剂质量不低于参比制剂。

3、总结

本篇《注射剂项目研发生产策略全解析系列》(第八篇 小试实验设计篇)根据原辅包性质、生产工序条件,系统的设计了小试实验,得到的数据为放大生产提供依据。

4、资料收集途径

1、https://db.yaozh.com/(药智数据库,很全面,90%以上的资料都有)

2、https://db.ouryao.com/(中国药典、法规及标准,查药品及检测标准等)

3、https://drugx.cn/ (药研导航,查各国药监局及药典等)

4、化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则(试行)

5、《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南(征求意见稿)》

6、化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则

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