（2）参数

 

2、工艺

2.1初步摸索配制工艺

（1）实验设计

根据对原辅料物理、化学、生物学及微生物学性质的深刻理解，并参考参比制剂工艺类相关专利，设计配制工艺试验，如下：

配制工艺：辅料1+辅料2+原料药+调节pH+灭菌

（2）实验结果

1、确定各组分溶解时间；

2、确定搅拌参数；

3、根据检测的理化指标确定配制工艺的适应性；

（3）实验结论

初步确定配制工艺；

2.1灭菌条件选择

（1）实验设计

根据对参比制剂灭菌条件的查找、车间灭菌设备性能的了解、产品装量及《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》选择灭菌条件。

按下列配制工艺制备样品，灭菌后得成品，将自制产品和参比制剂和分别置于高温（60℃）、光照（总照度1.2×106 Lux.hr，近紫外能量200μw/cm2，制剂脱包装）及光照（带包装）下考察10天，检测其性状、pH、有关物质等指标。

配制工艺：

① ：80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+定容+121℃15min

② ：80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+定容+121℃20min

③ ：80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+定容+121℃30min

注：参比制剂灭菌条件121℃15min，不同装量灭菌设备冷热点会相差约2min-10min，所以选择121℃15min、20min、30min；

（2）实验结果

1、0天，分析工艺①、②、③的理化指标有无显著差异；

2、60℃、光照、光照（带包装）10天，分析工艺①、②、③的理化指标有无显著差异；

（3）实验结论

根据得到的灭菌条件选择结果，确定不同灭菌条件的差异，依据装量选择合适灭菌条件与参比制剂进行对比，用于指导自制产品研发。

2.3原辅料相容性

（1）实验设计

参考确定的处方信息，按处方制备样品，灭菌后得成品，将其分别置于高温（60℃）、光照（总照度1.2×106 Lux.hr，近紫外能量200μw/cm2，制剂脱包装）及光照（带包装）下考察10天，检测其性状、pH、有关物质等指标。

配制工艺：

①：原料药

②：辅料1+原料药

③：辅料2+原料药

④：辅料1+辅料2+原料药

（2）实验结果

1、0天，分析工艺①、②、③、④的理化指标有无显著差异，并与参比制剂对比分析；

2、60℃、光照、光照（带包装）10天，分析工艺①、②、③、④的理化指标有无显著差异，并与参比制剂对比分析；

（3）实验结论

根据得到的原辅料相容性结果，确定原辅料相容性是否良好，并参考参比制剂处方及说明书，同时依据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》有关辅料种类的要求，确定自研制剂的辅料种类及数量。

2.4顶空气体选择

（1）实验设计

根据参比制剂分析可知，本产品未冲填任何气体（氧气比例与空气一致），但为考察产品的氧敏感性，制备冲填/不冲填氮气的样品，灭菌后得成品，将其分别置于高温（60℃）、光照（总照度1.2×106 Lux.hr，近紫外能量200μw/cm2，制剂脱包装）及光照（带包装）下考察10天，

检测其性状、pH、有关物质等指标。

配制工艺：

①：辅料1+辅料2+原料药+调pH+充填氮气

②：辅料1+辅料2+原料药+调pH+不充填氮气

（2）实验结果

1、0天，分析工艺①、②的理化指标有无显著差异，并与参比制剂对比分析；

2、60℃、光照、光照（带包装）10天，分析工艺①、②的理化指标有无显著差异，并与参比制剂对比分析；

（3）实验结论

根据得到的顶空气体选择的结果，确定冲填/不冲填氮气对产品的影响，决定是否冲填氮气。

2.5投料顺序选择

（1）实验设计

制备不同投料顺序的样品，考察最佳的投料顺序。

配制工艺：

①：80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+定容

②：80%注射用水+辅料2+辅料1+原料药+定容

③：80%注射用水+原料药+辅料1+辅料2 +定容

（2）实验结果

1、分析工艺①、②、③不同投料阶段及总阶段的性状、溶解时间差异。

（3）实验结论

根据得到的投料顺序选择的结果，确定最佳的投料顺序。

2.6原料药粒径选择

（1）实验设计

制备不同原料药粒径的样品，考察最佳的原料药粒径。

配制工艺：

①：80%注射用水+辅料1+辅料2+不过筛原料药+定容

②：80%注射用水+辅料1+辅料2+过筛1原料药+定容

③：80%注射用水+辅料1+辅料2+过筛2原料药+定容

注：根据不过筛原料药的粒径选择筛网型号；

（2）实验结果

分析工艺①、②、③不同原料药粒径溶解时间差异。

（3）实验结论

根据得到的原料药粒径选择的结果，确定最佳的原料药粒径。

2.7 pH选择

（1）实验设计

根据成品pH范围、灭菌前后产品pH的变化设置中间产品pH，按处方制备样品，灭菌后得成品，将其分别置于高温（60℃）、光照（总照度1.2×106 Lux.hr，近紫外能量200μw/cm2，制剂脱包装）及光照（带包装）下考察10天，检测其性状、pH、有关物质等指标。

配制工艺：

①：80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+调pH至3.8 +定容

②：80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+调pH至4.0 +定容

③：80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+调pH至5.0 +定容

④ ：80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+调pH至6.0+定容

⑤：80%注射用水+辅料1+辅料2+原料药+调pH至6.2+定容

注：根据成品pH范围、灭菌前后pH的变化设置中间产品pH；

（2）实验结果

1、0天，分析工艺①、②、③、④、⑤的理化指标有无显著差异，并与参比制剂对比分析；

2、60℃、光照、光照（带包装）10天，分析工艺①、②、③、④、⑤的理化指标有无显著差异，并与参比制剂对比分析；

（3）实验结论

根据得到的pH选择的结果，确定中间产品pH与成品pH的对应关系、最佳的中间产品pH及中间产品pH控制范围。

2.8 包材选择

（1）实验设计

根据参比制剂包材信息及药液性质选择多个厂家包材制备样品，灭菌后得成品，将其分别置于高温（60℃）、光照（总照度1.2×106 Lux.hr，近紫外能量200μw/cm2，制剂脱包装）及光照（带包装）下考察10天，检测其性状、pH、有关物质等指标。

配制工艺：

① ：包材1

② ：包材2

③ ：包材3

注：根据参比制剂包材信息及药液性质选择包材；

（2）实验结果

1、0天，分析工艺①、②、③的理化指标有无显著差异，并与参比制剂对比分析；

2、60℃、光照、光照（带包装）10天，分析工艺①、②、③的理化指标有无显著差异，并与参比制剂对比分析；

（3）实验结论

根据得到的包材选择的结果，质量不低于参比制剂，确定最佳的包材。

2.8 药液稳定性

（1）光稳定性实验设计

①：根据配制、灌封及灯检所接触的光源，设计光源如荧光、室内自然光及日光等；

②：根据配制、灌封及灯检时限，设计时间；

注：实验时间相应延长，并设计不同取样点；

（2）温度稳定性实验设计

①：根据配制、灌封所接触的温度，设计温度；

②：根据配制、灌封所接触时限，设计时间；

注：实验时间相应延长，并设计不同取样点；

（3）实验结果

分析光稳定性实验、温度稳定性实验结果；

（4）实验结论

根据得到的结果，确定合适的光源、温度及时限，为放大生产提供依据。

2.9 工艺组件相容性

（1）实验设计

参考《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》：根据溶液的特点和生产工艺进行相容性研究，研究内容包括提取研究、浸出研究、吸附和相互作用研究及安全性评价。

（2）实验结果

分析工艺组件相容性结果；

（3）实验结论

根据得到的结果，确定与该药品相容性是否良好，是否可安全用于该药品的生产的工艺组件。

2.10 过滤器相容性

（1）实验设计

根据溶液的特点，对所使用的过滤器进行化学兼容性和可提取物/浸出物及滤器对活性成分的吸附性相关验证。

（2）实验结果

分析过滤器相容性结果；

（3）实验结论

根据得到的结果，确定与该药品相容性是否良好，是否可安全用于该药品的生产的过滤器。

2.11 小试三批实验

（1）实验设计

采用三批原料，按处方制备样品，灭菌后得成品，将其分别置于高温（60℃）、光照（总照度1.2×106 Lux.hr，近紫外能量200μw/cm2，制剂脱包装）及光照（带包装）下考察10天、加速（40℃）下考察30天，同步考察其他光源及低温循环条件（采用1批制剂考察即可），检测其性状、pH、有关物质等指标。

配制工艺：

① ：原料药批次1

② ：原料药批次2

③ ：原料药批次3

注：尽可能选择不同批次的原料药，若没有，同步做三批制剂；

（2）实验结果

1、0天，分析工艺①、②、③的理化指标有无显著差异，并与参比制剂对比分析；

2、60℃、光照、光照（带包装）10天、加速（40℃）30天，其他光源及低温循环，分析工艺①、②、③的理化指标有无显著差异，并与参比制剂对比分析；

（3）实验结论

根据得到的小试三批实验结果，分析批间制剂的稳定性，并保证自研制剂质量不低于参比制剂。

3、总结

本篇《注射剂项目研发生产策略全解析系列》（第八篇 小试实验设计篇）根据原辅包性质、生产工序条件，系统的设计了小试实验，得到的数据为放大生产提供依据。

4、资料收集途径

1、https://db.yaozh.com/（药智数据库，很全面，90%以上的资料都有）

2、https://db.ouryao.com/（中国药典、法规及标准，查药品及检测标准等）

3、https://drugx.cn/ （药研导航，查各国药监局及药典等）

4、化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）

5、《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（征求意见稿）》

6、化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则